LAS CÉLULAS MADRE Los organismos multicelulares, entre ellos los seres humanos, están formados por unos 200 tipos de células especializadas (neuronas, hepatocitos, células cardíacas, células musculares, células sanguíneas, etc.) que determinan el funcionamiento de cada órgano y del organismo en su totalidad. Los diversos tipos celulares se originan a partir de células indiferenciadas o células madre. Además de la función que tienen las células madre embrionarias en la formación del nuevo individuo, la división y diferenciación de las células madre en el organismo adulto permite regenerar tejidos dañados. Los científicos especializados en estos temas investigan la posibilidad de desarrollar terapias basadas en células madre para tratar determinadas enfermedades. Este área se conoce como medicina regenerativa o reparadora. Se espera que, en un futuro, las células madre serán la base de tratamientos para enfermedades como el mal de Parkinson, la diabetes y enfermedades cardíacas, entre otras. Esta posibilidad de desarrollar “terapias celulares” aumenta a medida que se conoce más sobre las propiedades de las células madre. Qué son las células madre Las células madre o stem cells son células indiferenciadas que existen en diferentes órganos, y que se multiplican durante largos períodos de tiempo. Bajo ciertas condiciones, fisiológicas o experimentales, estas células pueden convertirse en células especializadas, como células cardíacas o células pancreáticas. Propiedades de las células madre Las células madre tienen dos propiedades generales: 1. son capaces de autoreplicarse por largos períodos de tiempo y permanecer como células no especializadas. Se está investigando cuáles son y cómo actúan los factores que mantienen la capacidad de las células madre de permanecer sin especializarse. 2. atraviesan el proceso de “diferenciación” por el cual dan lugar a células especializadas. Este proceso es el resultado de señales que aparecen tanto en el interior de la célula como en el medio que la rodea. Las señales internas son controladas por los genes de la propia célula. Las señales externasincluyen químicos secretados por otras células, el contacto físico con las células vecinas, y ciertas moléculas presentes en el entorno celular. Tipos de células madre y su función Los científicos trabajan principalmente con dos tipos de células madre: células madre embrionarias y células madre adultas que tiene funciones y características diferentes.

Durante la etapa temprana del desarrollo, las células madre embrionarias dan lugar a muchos tipos celulares especializados que “construyen” el corazón, los pulmones, la piel y los demás tejidos (Figura 2). También en tejidos adultos, como la médula ósea, el músculo y el cerebro, existen pequeñas poblaciones de células madre adultas cuya función es generar nuevas células que reemplacen a otras que se perdieron por procesos normales, por daño o por enfermedad. Capacidad de diferenciación de las células madre Según su capacidad de convertirse en otros tipos celulares las células madre se clasifican en: • Totipotentes: pueden dar origen al organismo completo. Esta característica es propia de la cigota y de las células meristemáticas vegetales. • Pluripotentes: pueden formar todos los tipos celulares, incluyendo las células germinales (que dan origen a las gametas) pero no pueden formar un organismo completo. Por ejemplo, células madre embrionarias. • Multipotentes: originan múltiples tipos celulares que constituyen un mismo tejido. Ejemplo: células madre hematopoyéticas (forman las células de la sangre) • Oligopotentes: dan lugar a dos o más tipos celulares en un tejido. Ejemplo: célula madre neuronal que puede crear un subgrupo de neuronas en el cerebro. • Unipotente: origina un único tipo de células. Ejemplo: células madre espermatogoniales (dan lugar a espermatozoides). Obtención de células madre embrionarias Las células madre embrionarias humanas se pueden obtener (en los países cuya legislación lo permite) de embriones resultantes de procesos de fertilización in vitro que no han sido empleados con ese fin y son donados por los progenitores para investigación científica. Las células madre se extraen de embriones que tienen 3‐5 días de formación, denominados blastocistos, y se cultivan en placas de Petri con medio nutritivo. Allí se multiplican hasta que, luego de seis meses, se obtienen millones de células madre embrionarias “indiferenciadas” (no especializadas) y pluripotentes. De manera controlada y a través de modificaciones en el medio de cultivo se imita lo que sucedería normalmente en el embrión y, de esta forma, se induce a las células madre a especializarse. Con este método de especialización de células madre y su transplante a sitios dañados, se podrían tratar enfermedades tales como la enfermedad de Parkinson, la distrofia muscular de Duchenne, la degeneración de células de Purkinje, la diabetes, algunas patologías cardíacas, traumatismos de columna vertebral, y la pérdida de sentidos como la visión y la audición, entre otros.

El potencial de la células madre adultas Las células madre adultas suelen originar tipos celulares propios del tejido en el cual residen. Por ejemplo, una célula madre adulta en la médula ósea suele originar glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (Figura 3). A este tipo de célula madre adulta que da origen a células de la sangre se la conoce como “célula madre hematopoyética”. Hasta no hace mucho tiempo se creía que las células madre hematopoyéticas no podían dar origen a células de otros tejidos diferentes. Sin embargo, en los últimos años, varios experimentos demostraron que las células madre adultas de un tejido pueden dar lugar a células de tejidos diferentes, fenómeno conocido como “plasticidad”. Algunos ejemplos son células sanguíneas que dan origen a neuronas; células hepáticas que pueden ser redirigidas a la producción de insulina (función que le corresponde a células del páncreas), y células madre hematopoyéticas que pueden originar células del músculo cardíaco. Estos indicios han llevado a que la investigación en terapias basadas en células madre adultas sea un campo muy activo. Terapias basadas en el uso de células madre El gran interés que se tiene en el empleo de células madre es utilizarlas para realizar terapias celulares y transplante de tejidos. La célula madre ideal para estos tratamientos en humanos debería cumplir con ciertos requisitos: 1‐ ser pluripotente, 2‐ autoreplicarse indefinidamente, 3‐ poseer un fenotipo estable caracterizado molecularmente, 4‐ carecer de potencial carcinogénico (que no tienda a desarrollar tumores) 5‐ ser susceptible de modificación genética para, si se desea, realizarle cambios como la introducción de genes terapéuticos pre‐transplante. Existen varias alternativas de tratamiento con células madre: A) Emplear células madre embrionarias El mayor potencial terapéutico en este caso sería emplear células del mismo paciente que necesita un tratamiento (autotransplante), evitando así problemas de rechazo. Para obtener células madre embrionarias de un paciente adulto se realiza la “clonación terapéutica”: se toman núcleos de células del cuerpo del paciente y se los transfiere a un óvulo al que se le ha quitado su núcleo. De esta forma se obtiene un embrión (con material genético del paciente) que se desarrolla in vitro hasta la etapa de blastocisto. En ese momento se obtienen células embrionarias que se cultivan para posteriormente diferenciarlas al tipo celular necesario para la terapia celular o injerto.

 B) Emplear células madre de sangre de cordón umbilical: La sangre de cordón umbilical está enriquecida en células madre hematopoyéticas, precursoras de los distintos tipos celulares presentes en la sangre. El transplante de células de cordón es una práctica frecuente a nivel mundial para el tratamiento de enfermedades hematológicas y oncohematológicas (como la leucemia o los linfomas) así como para otros tipos de cáncer en cuyo tratamiento sea necesario reconstruir la médula ósea dañada por la quimioterapia, y para el tratamiento de patologías menos frecuentes como algunas anemias y trastornos metabólicos. Por ahora, varias de las aplicaciones de estas células madre son similares a las de un transplante de médula ósea con algunas ventajas, como la menor complejidad quirúrgica y una mayor facilidad de hallar muestras compatibles (figura 4). Actualmente se han creado en el mundo (también en la Argentina) bancos de sangre de cordón umbilical, públicos y privados, donde la madre puede depositar la sangre del cordón umbilical de su hijo para un potencial uso en beneficio de ese mismo niño o de algún receptor compatible. Para ello, a partir de la sangre del cordón y de la placenta obtenida durante el parto, se purifican células madre y se las conserva en nitrógeno líquido a una temperatura de 196ºC bajo cero, pudiendo ser descongeladas en cualquier momento para su uso. Recientemente algunas investigaciones científicas han demostrado que, a partir de las células madre presentes en la sangre de cordón, se pueden obtener otros tipos celulares (por ej. hueso y cartílago, células neuronales, etc.) que podrían emplearse para el tratamiento de otro tipo de enfermedades. Aunque estos resultados son preliminares, el porvenir de esta terapéutica es prometedor. C) Emplear células madre de adulto Se habría demostrado cierta flexibilidad de las células madre de adultos no solo para convertirse en tipos celulares del tejido que habitan, sino también para originar células de otros tejidos no relacionados. La investigación para profundizar los conocimientos en esta dirección brindaría una posibilidad de terapias celulares o autotransplantes. D) Reprogramar células somáticas Otra alternativa, aún lejana, es aprender a partir de los estudios con células madre cómo se podría tomar una célula adulta diferenciada (por ej. un hepatocito), con su información genética “programada” y lograr convertirla en otro tipo celular (por ej., una neurona).

Algunas enfermedades que podrían mejorarse por terapia celular A) Enfermedades cardíacas El uso de células madre en terapias de reemplazo para tejidos dañados como el músculo cardíaco, válvulas, vasos y células de conducción eléctrica, tiene un gran potencial. Esto se vio reforzado por hechos recientes como la identificación de células multipotentes en el corazón (figura 5), así como también por una mejor comprensión de los procesos que conducen a una célula madre embrionaria a diferenciarse en una célula cardíaca. El éxito de las futuras terapias en esta área depende en parte de obtener más información acerca de los procesos involucrados en la diferenciación de las células cardíacas. Se debe asegurar que las células implantadas se integren correctamente al músculo cardíaco y resolver problemas de compatibilidad en el caso que las células provengan de otro donante. Una solución sería generar células madre embrionarias a partir de células del paciente. B) Enfermedades sanguíneas Por décadas, el transplante de células hematopoyéticas ha sido empleado para el tratamiento de enfermedades de la sangre y del sistema inmunológico. El desafío actual es disminuir el riesgo de tales transplantes y aumentar el número de pacientes que pueden someterse a dicho tratamiento. Para lograr estos objetivos, se necesitara mejorar los protocolos clínicos y conocer mejor el funcionamiento de las células madre. C) Enfermedades neurodegenerativas Desórdenes neurológicos como el mal de Parkinson y la esclerosis múltiple son causados por la pérdida de neuronas y otras células del sistema nervioso llamadas “células de la glía”. En los últimos años se han podido regenerar exitosamente esos tipos celulares a partir de células madre en cultivo. Las células madre aisladas son transplantadas al cerebro y/o columna vertebral dañados, directamente o luego de una modificación genética durante la etapa de cultivo. Más recientemente, los científicos se han esforzado por entender cómo lograr que las células madre presentes en el sistema nervioso central del adulto estimulen la formación, y prevengan la muerte, de las neuronas y las células de la glía cercanas a ellas. Los resultados obtenidos hasta el momento aspiran al desarrollo de terapias exitosas para restaurar y preservar las funciones del cerebro y de la columna vertebral. D) Diabetes

En los diabéticos dependientes de insulina, el trasplante de células productoras de insulina en el páncreas es un gran desafío para la medicina regenerativa. Hasta el momento, se han logrado obtener in vitro células tipo (productoras de insulina) a partir de células madre embrionarias y de células madre de adultos (aunque en este caso con bajo rendimiento). Aunque quedan incógnitas por resolver, es probable que en los próximos años se cuente con los elementos necesarios para convertir esta técnica en una alternativa terapéutica para los pacientes que sufren diabetes. E) Reconstrucción de órganos y tejidos Más allá del transplante de células específicas, el potencial terapéutico de las células madre consiste en reconstruir tejidos complejos e incluso órganos, con plena funcionalidad. La “ingeniería de tejidos y órganos” aún está en desarrollo, pero existen resultados experimentales que la sustentan. Un ejemplo es la obtención en Estados Unidos de arterias artificiales usando como base células de musculatura lisa extraídas de vacas. Estas arterias se implantaron en cerdos (sustituyendo a porciones de arterias de las patas) y funcionaron algunas semanas sin obstruirse. Ventajas, desventajas y perspectivas Ambos tipos de células madre, embrionarias y adultas, ofrecen diferentes posibilidades en relación a su potencial uso en terapias celulares de regeneración de tejidos dañados. Las embrionarias pueden generar todos los tipos celulares del organismo porque son pluripotentes. En cambio, las adultas generalmente están limitadas en su diferenciación a los tipos celulares presentes en el tejido de origen, aunque algunas evidencias sugieren que han conservado la plasticidad necesaria para poder originar otros tipos celulares relacionados a otros tejidos diferentes. Sin embargo, una ventaja potencial de la utilización de células madre adultas es que las propias células del paciente pueden ser multiplicadas fuera de su organismo (in vitro) para ser luego reintroducidas en su organismo. Así no existiría riesgo de rechazo al implante por el sistema inmunológico, problema que sí podría existir si se implantan células madre embrionarias obtenidas de algún donante. En todos los casos es importante recalcar que, más allá de lo prometedoras que son estas alternativas terapéuticas, aún están en etapa de investigación. CONSIDERACIONES METODOLÓGICAS El tema de células madre podría no encuadrarse exactamente dentro de la definición estricta de biotecnología moderna, ya que no necesariamente emplea técnicas de ingeniería genética en el tratamiento de las células. Sin embargo, el tema se pueden enmarcar dentro de la biotecnología desde el momento en que se trabaja con células vivas con el fin de obtener un servicio útil para el hombre. En este caso particular, una terapia celular que permita intervenir y tratar afecciones, en muchos casos complejas o consideradas irreversibles.

Por otra parte, el tema de las células madre y sus posibles aplicaciones terapéuticas se transmite, cada vez más, a través de los medios de difusión. Esto ofrece una alternativa interesante para trabajar con los alumnos artículos o noticias que aparecen en los medios como parte de la actualidad. Es decir, incorporar la actualidad al aula. Incluso se sugiere pedir a los alumnos que ellos mismos busquen noticias del tema, las lean previamente y las traigan a la clase para trabajar a partir de la comprensión y de la interpretación que hacen los alumnos de los textos informativos. Este trabajo es posible hacerlo con alumnos de polimodal al trabajar otros conceptos que se vinculan con el tema, como la división celular, la diversidad de células, la formación del embrión, el sistema inmunológico, la reproducción, etc. Desde el punto de vista conceptual es importante que los alumnos puedan comprender que todas las células de un organismo, independientemente de su forma y su función, tienen la misma información genética, ya que todas provienen de la división celular de la cigota, la primera célula del individuo. Pero, a pesar de tener la misma información genética las células se diferencian y adquieren formas y funciones diferentes. Esto se explica a partir de la “activación” o “inactivación” de diferentes genes presentes en las células. Es decir, en cada célula quedan “activos” aquellos genes que determinan las características específicas de esa célula, mientras que el resto de la información genética está presente, pero inactiva en esa célula. Los genes que se activan o inactivan en cada tipo de célula depende de su especialización. Es importante que los alumnos entiendan esta idea ya que es la base que sustenta el concepto de totipotencialidad y de diferenciación celular. Es decir, cómo a partir de una única célula totipotente se generan cientos de tipos celulares que, en muchos casos, son células adultas unipotentes. Asimismo, este concepto es fundamental para comprender la importancia biológica y científica que implica lograr obtener a partir de una célula adulta, una célula madre embrionaria que podría regenerar un tejido o un órgano completo. Otro aspecto importante para aclarar con los alumnos es la diferencia entre la clonación reproductiva y la clonación terapéutica, a la que hace referencia este texto. Habitualmente estos conceptos se confunden y derivan en discusiones que se desvían del objetivo concreto que tiene la clonación terapéutica que es la obtención de células y tejidos para reemplazo o regeneración de partes del cuerpo dañadas, propias o de otros individuos. Esta confusión lleva a discusiones éticas que se vinculan fundamentalmente con la clonación reproductiva, es decir, aquella destinada a la formación de individuos idénticos. Esta discusión ética ha llevado a muchos países a impedir que se realicen investigaciones con células madre embrionarias

obtenidas de humanos, no así de otros organismos. La confusión puede llevar, en ocasiones, a impedir o frenar investigaciones científicas y médicas, como la clonación terapéutica, que puede ofrecer beneficios a la salud humana. De todas formas, es importante dejar en claro que, por el momento, a nivel mundial se está frente a una terapia con potencial terapéutico y con fundamento científico, pero con escasas evidencias de su eficiencia. CONCEPTOS RELACIONADOS Reproducción sexual y reproducción asexual; división celular; desarrollo embrionario (crecimiento y diferenciación); salud y enfermedad; sistema inmunológico; respuesta inmune, transplantes y rechazo inmunológico; niveles de organización (particularmente células, tejidos, órganos); genes y diferenciación celular.