Een literatuuronderzoek naar artikelen uit het Nederlands Tijdschrift van Geneeskunde, tussen de periode 1925-1931 en het heden
M. J. Holtslag
0905585
Groep 4
10 april 2012
LUMC
Geneeskunde jaar 1
Abstract
Literatuuronderzoek is verricht naar de pathogenese, diagnose, behandeling en prognose van cervixcarcinoom in de periode 1925-1931. De bevindingen zijn vervolgens vergeleken met huidige technieken en kennis over cervixcarcinoom. Hiervoor is gebruik gemaakt van Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie en GoogleScholar. In 1925-1931 was de oorzaak van cervixcarcinoom onbekend. De diagnostische middelen waren een vaginaal toucher en proefcurrettement. Operaties en radiotherapie waren standaardbehandelingen, chemotherapie bevond zich toentertijd in een experimentele fase. Afhankelijk van patiënt-delay werd de prognose slechter alhoewel het relatief late verschijnen van klachten een goedaardig proces indiceerde. Tegenwoordig is de diagnostiek verbeterd middels uitstrijkjes, HPV-test, colposcopie, echografie en hysteroscopie waarmee cervixcarcinoom in een vroeg stadium gedetecteerd kan worden. Voor premaligne laesies worden portiosparende technieken (cryochirurgie en laserevaporatie) en destructieve technieken (lisexcisie en exconisatie) gebruikt. Afhankelijk van het stadium cervixcarcinoom worden conisatie, radicale hysterectomie met mogelijkerwijs bilaterale pelviene lymfadenectomie en trachelectomie of conisatie in combinatie met bilaterale pelviene lymfadenectomie. Door de vooruitgang in de diagnose en de behandelingen is de prognose voor cervixcarcinoom sterk verbeterd.
Inleiding
Cervixcarcinoom is een kwaadaardige woekering van cellen uitgaande van het epitheel van de cervix uteri (baarmoederhals)1. Dit verslag is bedoeld om de toename van kennis over het cervixcarcinoom te bepalen door literatuuronderzoek van artikelen. In de resultaten wordt ten eerste besproken wat destijds bekend was over de pathogenese, diagnose, behandeling en de prognose van cervixcarcinoom. Ten tweede wordt weergeven wat de huidige kennis is met betrekking tot dezelfde onderwerpen. Vervolgens worden in de discussie de bevindingen uit de periode 1925-1931 vergeleken met de bevindingen uit het heden.
Materiaal en Methode
De benodigde artikelen waren gevonden door in de jaargangen 1925-1931 te zoeken in de database van de website van Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Voor de huidige kennis over cervixcarcinoom werd gebruik gemaakt van Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie. Voor aanvullende informatie werd gebruik gemaakt van de websites van het Nederlands Kanker Instituut, het Rijksinstituut voor Gezondheid en Milieu, Medistart, Oncoline en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie. Uit de gevonden informatie bleek dat niet veel informatie beschikbaar was over cervixcarcinoom in de periode 1925-1929. Door de zoekopdracht uit te breiden naar 1931, was dit opgelost.
Resultaten
Periode 1925-1931
Pathogenese In de jaren 1925-1931 bestonden enkele theorieën over het ontstaan van cervixcarcinoom. De incidentie van cervixcarcinoom lag lager bij ongehuwden of kinderloze gehuwden2. Tevens bestond een theorie dat de incidentie bij kinderloze vrouwen hoger lag3. Een verklaring hiervoor kon zijn dat de inwendige afscheidende klieren niet normaal waren en dus de bevruchting in de weg stonden3. Over erfelijke factoren was toen niet veel bekend3. De daadwerkelijke oorzaak van cervixcarcinoom was toentertijd niet bekend. Wel waren bepaalde factoren te noemen die gezien werden als risicofactoren en de kans op baarmoederkanker vergrootten. Zware bevallingen werden gecorreleerd aan een grotere kans op cervixcarcinoom4. Wanneer onbehandeld, leidde de kanker tot bloedingen, aanvreting of samendrukking van naburige organen, infectie en uitputting waarop de dood volgde2.
Diagnose De symptomen bestonden voornamelijk uit metrorrhagieën en soms uit menorrhagieën. Verder hadden patiënten in sommige gevallen pijn, een gespannen gevoel in de onderbuik en een onwelriekende afscheiding2. Op basis van deze symptomen werd lichamelijk onderzoek verricht dat uit een inwendig palpatorisch onderzoek oftewel een vaginaal toucher bestond. Daarbij werd gepalpeerd naar verdachte vergroeiingen en tumoren. Het was echter onmogelijk om kleine carcinomen op de tast waar te nemen, waardoor mogelijkerwijs het carcinoom over het hoofd gezien kon worden en metastasering onoverkomelijk was5. Wanneer een vaginaal toucher het cervixcarcinoom niet bevestigde en de arts niet overtuigd was, kon hij een microscopisch onderzoek van het proefcurrettement uitvoeren. Hierbij werd door een currette een biopt van de baarmoedermond genomen. Bij microscopisch onderzoek van het biopt konden afwijkende cellen aangetoond worden en de diagnose cervixcarcinoom stellen2.
Behandeling De behandeling van de ziekte werd onderverdeeld in verschillende categorieën; operabele gevallen en inoperabele gevallen (technisch, klinisch of de recidieven). Radiotherapie kon als adjuvante therapie gegeven worden2. Bij chemotherapie werden enkele goede resultaten gehaald, deze behandeling bevond zich echter nog in een experimentele fase waardoor hierover weinig informatie te vinden is2. Operatieve behandeling bleek een zeer krachtig middel te zijn tegen cervixcarcinoom, mits het proces van de kanker klinisch beperkt gebleven was tot het orgaan zelf6. Verschillende operatieve behandelingen werden uitgevoerd. Bij de radicale panhysterectomie werd het cervixcarcinoom uitgebrand met een thermocauter of elektrocoagulatie met het diathermietoestel. Hierbij werd een zeer diepe vernietigende werking op de kankercellen verkregen6. Tevens gebruikelijk was een hysterectomie, waarbij het gehele baarmoederlichaam werd verwijderd. Deze behandeling bleek een grote genezingskans te hebben. Een zeer grote operatiesterfte bestond echter vanwege infecties en andere complicaties tijdens de operatie2. Aansluitend op een operatieve behandeling werd vaak radiotherapie toegepast om een hogere genezingskans te bieden2. Wanneer een operatieve behandeling wegens technische redenen of een slechte algemene toestand niet mogelijk was, bood bestraling niet onbelangrijke genezingskansen2. Twee soorten bestraling zijn te onderscheiden, namelijk radium- en röntgenbestraling, welke beide gericht waren op het bekkengebied2. Ook werd een intrauterine radiumbehandeling gehanteerd. Deze bestond uit het plaatsen van met radium gevulde buisjes in het bekken, die op hun plaats gehouden worden door verscheidene zilverdraadkettingen. Zo werd de bestraling zo gericht mogelijk in de door kanker meest aangetaste gebieden gegeven. Dit is de radium-Wertheim methode2.
Prognose De prognose van cervixcarcinoom hing in grote mate af van het stadium waarin deze ziekte ontdekt werd. De ziekte werd vaak gemeld bij een arts 6 weken tot 4 jaar na het begin van de eerste klachten. Door het grote tijdsbestek dat hiertussen zat, was af te leiden dat cervixcarcinoom meestal een, in de aanvang, goedaardig proces was. Vaak bleef cervixcarcinoom lang in de cervix uteri beperkt2.
Heden
Pathogenese De meest voorkomende oorzaak voor cervixcarcinoom is het seksueel overdraagbare humaan papillomavirus (HPV). HPV beslaat ongeveer 100 types die in hoogrisico en laagrisico types worden verdeeld. Laagrisico types veroorzaken anogenitale wratten en larynxpapillomen. Hoogrisico types zijn carcinogeen en kunnen carcinomen op de penis, anus, cervix en vulva veroorzaken. Twee hoogrisico types, HPV types 16 en 18, veroorzaken circa 70% van de cervixcarcinomen, respectievelijk 53% en 17%. De overige 30% wordt veroorzaakt door andere hoogrisico types7. De belangrijkste risicofactor voor besmetting met HPV is seksueel contact met meerdere partners8. Risicofactoren die de kans vergroten op cervixcarcinoom zijn overgewicht, diabetes, hoge bloeddruk9. Blootstelling aan diëthylstilbestrol (DES) verhoogt de kans op het normaliter zeer zeldzame clear-cell carcinoom aan de vagina en baarmoeder op jonge leeftijd aanzienlijk10. Het ontstaan van dysplasie en de ontwikkeling daarvan tot cervixcarcinoom kan vele jaren in beslag nemen11. Allereerst ontstaan afwijkingen in transformatiezone. Deze zone bevindt zich tussen het endocervicale cilinderepitheel en ectocervicale plaveiselepitheel. Door metaplasie wordt het cilinderepitheel omgezet naar plaveiselepitheel waarbij een gestoorde differentiatie kan optreden onder invloed van HPV, dysplasie of cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) genaamd8. Cervixcarcinoom is morfologisch verdeelbaar in planocellulaire carcinomen (75-80%) en adenocracinomen (20-25%). Ook kan er onderscheid gemaakt worden tussen grootcellig verhoornende, grootcellig niet-verhoornende en kleincellig niet-verhoornende carcinomen. Mogelijke differentiatie vormen zijn mucineus, papillair, endometroïd en clear cell8. Metastases paracervicaal in de parametria en in de iliacale en obturatoriusklieren komen het meest voor. In latere fases vindt metastering ook plaats naar de para-aortale klieren en de hematogene uitbreiding plaats. Doorgroei vindt vooral plaats naar de vagina, de parametria, het septum rectovaginale en de blaasbodem8.
Diagnose Door bevolkingsonderzoek voor cervixcarcinoom worden alle vrouwen vanaf 30 tot 60 jaar elke vijf jaar opgeroepen voor een uitstrijkje. Bij een uitstrijkje van de cervixhals worden met een spatel cellen afgenomen van de cervixhals. Vervolgens worden deze op een glaasje afgestreken zodat ze na kleuring onder de microscoop gecontroleerd worden op afwijkingen12. Bij milde dysplasie spreekt men van CIN I, bij matige dysplasie van CIN II en bij ernstige dysplasie van CIN III. Als er ongeremde proliferatie en de architectuur van de epitheellaag verstoord is, is er sprake van een carcinoma in situ. Carcinoma in situ en ernstige dysplasie vormen de classificering CIN III8. Een uitstrijkje met onvoldoende kwaliteit voor een betrouwbare diagnose moet herhaald worden. Naast de classificering volgens Papanicolaou wordt in Nederland ook het KOPAC-B systeem gehanteerd. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen drie groepen8. Groep 1 heeft geen afwijkingen en wordt het uitstrijkje na 5 jaar herhaald8. Groep 2 heeft licht atypische afwijkingen. Na 6 maanden wordt het uitstrijkje herhaald met tevens een HPV-test. Indien het uitstrijkje en de HPV-test normaal is, volgt na 12 maanden een uitstrijkje. Indien deze normaal is, is het volgende uitstrijkje volgens het regulier bevolkingsonderzoek. Bij afwijkingen wordt de patiënt doorverwezen naar een gynaecoloog8. Groep 3 heeft atypische afwijkingen en wordt verwezen naar een gynaecoloog8. Een colposcopie wordt toegepast bij een vrouw met een afwijkend uitstrijkje. Hierbij wordt met de colposcoop zicht verkregen van de transformatiezone van de cervix en een biopt genomen voor nader histologisch onderzoek. Een 3% azijnzuur oplossing wordt aangebracht om afwijkende plaveiselcellen wit te kleuren en te lokaliseren8. Biopten worden diathermisch of met een proefexcisietang geoogst8. Een inwendige echografie, waarmee onregelmatigheden in het slijmvlies waargenomen worden, is een gebruikelijk onderzoek. Aan de hand van uitgezonden ultrageluid wordt met een transducer de dichtheden van weefsel bepaald. Hieruit wordt een beeld opgemaakt via de computer waardoor afwijkingen waargenomen worden13. Bij hysteroscopie van de baarmoeder wordt met een endoscoop de binnenwand van de baarmoeder gecontroleerd op afwijkingen14.
Behandeling De vaccins tegen HPV zijn actief tegen HPV types 16 en 187. HPV-vaccins bevatten ‘virus-like particles’ welke uit gerecombineerde delen van de HPV-kapseleiwitten bestaan. De vaccins bevatten geen oncogene virus-DNA maar zijn wel in staat om een sterke immunologische reachte op te wekken8. CIN I laesies en kleine CIN II worden niet behandeld omdat de kans op regressie ongeveer 70% is. Progressieve CIN I/II en de grotere CIN II/III worden middels verwijdering of destructie van de transformatiezone behandeld. Hierbij wordt gebruik gemaakt van destructieve technieken (lisexcisie en exconisatie) en portiosparende technieken (cryochrirurgie en laserevaporatie)8. De eerste keuze van behandeling is de lisexcisie. Met behulp van diathermie wordt met een metalen lus de gehele transformatiezone uitgesneden tot een diepte van 6 mm. Het weggesneden weefsel wordt vervolgens histologisch onderzocht8. Bij exconisatie wordt een kegelvormig stuk weefsel uit de portio verwijderd. Deze behandeling is primair diagnostisch en is tevens therapeutisch als uit histologisch onderzoek blijkt dat de CIN-laesie verwijderd is8. Bij cryocoagulatie wordt met een zilveren probe de transformatiezone bevroren. De probe bereikt een temperatuur van -70 graden Celsius gedurende 2 á 5 minuten waardoor er vriesletsel van 5 mm diep ontstaat. Vanwege de destructie van de cellen kan aanvullend histologisch onderzoek echter niet worden verricht8. Met CO2-laserlicht worden de cellen van de transformatiezone bij laserevaporatie sterk verhit zodat de cellen exploderen. Zo kan de weefsellaag van gewenste diepte verwijderd worden. Aanvullend histologisch onderzoek is niet mogelijk vanwege de destructie van de cellen8. Behandelingen van het cervixcarinoom zijn afhankelijk van het stadium waarin het cervixcarcinoom verkeert. Deze stadia worden gedefinieerd in de FIGO-indeling voor cervixcarcinoom. Bij stadium IA1 volstaat een conisatie. In het geval van het ontbreken van een kinderwens, heeft uterusextirpatie de voorkeur8. Indien bij stadium IA2 geen kinderwens bestaat wordt een radicale hysterectomie verricht. Dit is de chirurgische standaardbehandeling. Bij deze operatie wordt de uterus verwijderd, tezamen met het parametrane en paravaginale weefsel aan weerszijden van de uterus en het bovenste gedeelte van de vagina. In aansluiting daarop wordt een pelviene lymfadenectomie uitgevoerd15. Huidig onderzoek wordt nu ook verricht naar het voorkomen van beschadiging van de autonome zenuwen in de kleine bekken. Deze spelen een belangrijke rol bij de werking van de blaas, endeldarm en voor het seksueel functioneren16. Indien er wel een kinderwens bestaat, wordt trachelectomie of conisatie in combinatie met een pelviene lymfadenectomie verricht8. De voorkeursbehandeling bij stadium IB2-IIA is een radicale hysterectomie met bilaterale pelviene lyfadenectomie. Ook kan radiotherapie kan gegeven, ook in de vorm van brachytherapie. Soms wordt ook chemotherapie als neoadjuvante therapie gegeven8. Bij stadium IIB-IIIB is de behandeling primair chemotherapie8. In stadium IV van cervixcarcinoom is de prognose erg slecht en zullen behandelingen daarom voornamelijk palliatief zijn8.
Prognose De prognose voor 5-jaarsoverleving van stadium I en II voor cervixcarcinoom bedraagt tussen de 60 en 99%. De 5-jaarsoverleving voor patiënten met cervixcarcinoom met stadium III en IV is tussen de 10 en 40%17.
Discussie
In 1925-1931 bestonden al enkele theorieën over het ontstaan van cervixcarcinoom. Tegenwoordig is bekend dat circa 70% van de cervixcarcinomen veroorzaakt worden door het humaan papillomavirus. Er is een toename van kennis omtrent risicofactoren, het ontstaan van premaligne laesies en de verschillende types cervixcarcinomen. Diagnoses werden in 1925-1931 voornamelijk gesteld op basis van klachten van patiënten. Vervolgens werd een vaginaal toucher uitgevoerd waarbij de cervixhals en mond gepalpeerd werden voor verdachte vergroeiingen. Mocht de arts niet overtuigd zijn dan kon een biopt middels proefcurettement genomen worden voor histologisch onderzoek. Tegenwoordig worden vrouwen tussen de 30 en 60 jaar opgeroepen voor bevolkingsonderzoek waarbij een uitstrijkje genomen wordt. Als het uitstrijkje premaligne laesies indiceert, wordt een colposcopie toegepast. Ook zijn andere diagnostisch middelen voorhanden zoals de HPV-test, echografie en hysteroscopie. Behandelingen werden in 1925-1931 toegepast op basis van de verdeling van patiënten tussen operabel in inoperabel. Tegenwoordig worden de patiënten verdeeld op basis van de stadiering van de premaligne laesies volgens CIN en cervixcarcinoom naar de classificering volgens FIGO. In 1925-1931 waren de radicale panhysterectomie en hysterectomie de standaard behandelingen. Als een operatie niet mogelijk was, werd radiatietherapie gebruikt voor de behandeling van cervixcarcinoom in de vorm radium en röntgenstraling. Heden worden premaligne laesies behandeld met destructieve of portiosparende behandelingen zoals lisexcisie of exconisatie (destructief) en cryocoagulatie of laserevaporatie (portiosparende). Bij cervixcarcinoom wordt aan de hand van het stadium en de aanwezigheid van een kinderwens de behandeling bepaald. Bij stadium IA1 volstaat conisatie en bij ontbreken van een kinderwens wordt uterusextirpatie toegepast. Radicale hysterectomie wordt toegepast bij stadium IA2 en in aanwezigheid van een kinderwens wordt trachelectomie of conisatie met pelviene lymfadenectomie. De voorkeursbehandeling in stadium IB2-IIA is een radicale hysterectomie met bilaterale pelviene lymfadenectomie. Ook wordt radiotherapie gegeven en soms chemotherapie als neoadjuvantetherapie. In stadium IIB-IIB is de behandeling primair chemotherapie en in stadium IV zal de therapie voornamelijk palliatief zijn. De prognose in 1925-1931 hing voornamelijk van de patiënt zelf af. Patiënt-delay en het onvermogen van de arts om vergroeiingen te detecteren, zorgden vaak ervoor dat cervixcarcinoom zich verder kon ontwikkelen. Tegenwoordig worden vrouwen opgeroepen voor het bevolkingsonderzoek waardoor in combinatie met de huidige medische technieken, de prognose sterk is verbeterd. Voor patiënten met stadium I en II cervixcarcinoom is de 5-jaarsoverleving tussen de 60 en 99%. Voor patiënten met cervixcarcinoom stadium III en IV ligt de 5-jaarsoverleving tussen de 10 en 40%. Opmerkelijk is het verschil van de hoeveelheid informatie die beschikbaar is over in de periode 1925-1931 en het heden. Ook opmerkelijk is, is dat desondanks de ontbrekende kennis over de pathologie van cervixcarcinoom, veel van de toenmalige behandeling ten grondslag liggen aan huidige behandelingen, zoals de radicale hysterectomie of brachytherapie. Ook werd destijds al geëxperimenteerd met het combineren van operatieve behandelingen met radiatietherapie en/of chemotherapie, wat nu gemeengoed is.
Bronnenlijst
1. Everdingen JJE van (ed). Pinkhof Geneeskundig Woordenboek. Houten: Bohn, Stafleu, van Loghum, 2012
2. Hoed D den (ed). Kanker van het Baarmoederlichaam. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1928; 72: 4654-61
3. Deelman HT. Baarmoederkanker en zwangerschapsveelvuldigheid. Nederlands tijdschrift voor Geneeskunde 1931; 75: 3168-9
4. Snoo K de. Leucoplakie en baarmoederkanker. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1931; 75: 1286-95
5. Deals F, Backer P. de (eds). Stand der Behandeling van Kanker van den Baarmoederhals. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1925; 69: 229-43
6. Scheffelaar Klots TH (ed). Kanker van de Baarmoeder. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1925; 69: 167
7. Kocken M, et al. Vaccinatie ter preventie van cervixcarcinoom. Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie 2006; 14: 121-25
8. Heineman MJ (ed), Evers JLH, Massuger LFAG, Steegers EAP. Obstetrie en Gynaecologie: de voortplanting van de mens. Elsevier Gezondheidszorg. 2008: 805-19
9. http://www.nki.nl/Ziekenhuis/Patiënten/Kanker+en+Behandeling/Soorten+kanker/Baarmoederkanker.html; bezocht op 5 juni 2011
10. Meijer van Putten JB. DES-dochters hebben ook vaker cervixkanker. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2000;144:1452
11.Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease. Elsevier Saunders. 2005: 1072-79
12. http://www.rivm.nl/bevolkingsonderzoeknaarcervixcarcinoom/onderwerpen/Beoordeling/; bezocht op 2 juni 2010
