МАТУРСКИ РАД ИЗ ФАРМАЦЕУТСКЕ ТЕХНОЛОГИЈЕ
ТЕМА: INFUNDIBILIA – INFUZIJE
Ментор: Марко Марковић Ученик: Марко Марковић IV 1
Бијељина, мај 2013 године
САДРЖАЈ
1. УВОД............................................................................................................... 3 2. ИНФУЗИЈЕ....................................................................................................... 4 3.1. Састав инфузија................................................................................. 4 3.2. Употреба инфузија............................................................................ 4 3.3. Захтеви које инфузије треба да испуњавају................................... 4 3.4. Јединице за концентрацију инфузија.............................................. 5 3.5. Подела инфузија према намени...................................................... 5 3.6.1. Инфузије за надокнаду крви и крвне плазме.......................... 6 3.6.2. Инфузије за надокнаду изгубљене течности и електролита... 7 3.6.3. Инфузије за парентералну исхрану........................................... 8 3.6.4. Инфузије за лечење.................................................................... 9 3.6.5. Антикоагулациони раствори...................................................... 9 3.6. Раствори за хемодијализу............................................................... 9 3.7. Раствори за перитонеалну дијализу............................................... 9 3.8. Раствори за иригацију..................................................................... 10 3.9. Израда инфузија.............................................................................. 10 3.10.6. Шема производње инфузија.................................................... 11 3.10.7. Сигнатура.................................................................................... 12 3.10. Општа испитивања парентералних препарата............................. 12 3.11. Официналне инфузије.................................................................... 12 3. РАДНИ ЗАДАТАК........................................................................................... 13 4. ЛИТЕРАТУРА.................................................................................................. 15
УВОД
Парентерални препарати су стерилни прапарати који се апликују путем инјекција, инфузија или се имплантирају у људски организам. Ови прапарати се дају тако да се заобилази гастроинтестинални тракт, при чему лекови директно доспевају до места где треба да испоље своје дејство (крвоток, одређени органи, ткива...).
Главна предност ових препарата у односу на оралне препарате је веома брзо наступање терапијског дејства.
Према Ph. Jug. V ови препарати се деле на: * Инјекције * Интравенске инфузије * Концентрати за инјекције и инфузије * Прашкови за инјекције и инфузије * Импланти * Гелови за инјекције
Поред главне лековите супстанце, у парентералним препаратима се налазе и помоћне материје (средства за изотонизацију, конзерванси...). Оне не смеју да утичу на терапијски ефекат препарата, да оштећују ткива и да изазивају локалну иритацију.
Приликом израде парентералних препарата примењују се различите методе стерилизације. Избор методе стерилизације зависи од природе лековите супстанце. Уколико је она термостабилна, користе се поуздане методе (стерилизација у аутоклаву и стерилизација сувим врућим ваздухом) којима се уништавају вегетативни облици микроорганизама и њихове споре. Уколико је супстанца термолабилна, онда се не могу користити термичке методе стерилизације; најчешће се користи асептични поступак. Применом метода стерилизације најчешће се стерилишу изотонични раствори, затим хипотонични и хипертонични. Изотонични, хипотонични и хипертонични раствори представљају оне растворе чија се концентрација прерачунава према концентрацији супстанци и тачки мржњења раствора у односу на чисту воду, тј. крвни серум и ткивну течност. Уколико је раствор хипотоничан, он се мора изотонизовати уз додатак средства за изотонитацију које мора бити компатибилно са лековитом супстанцом и физиолошки прихватљиво. Изотонизација се најчешће врши са NaCl, а уколико је нека компонента раствора инкомпатибилна са NaCl, онда се користе: KNO3, H3BO3, глукоза... Генерално се сматра да је у случају парентералних раствора прихватљиво одступање ± 10 % од изотоничног раствора натријум-хлорида. Хипертонични раствори се не морају изотонизовати јер се понекад могу дати мале запремине хипертоничних раствора полако у вену, или велике запремине хипертоничних раствора у неки велики крвни суд, где брзо дође до разблажења.
INFUNDIBILIA – ИНФУЗИЈЕ
Инфузије су лековити препарати који се апликују парентерално у великим количинама. То су стерилни, апирогени, изотонични водени раствори или емулзије (типа U/V), намењени за парентералну примену у великим количинама (Ph. Jug. V), или који се применјују парентерално у количинама већим од 100 ml (Ph. Jug. IV).
Величина честица у инфузионим растворима је максимално 5 µm.
Инфузије не садрже конзервансе, боје и не пуферују се, уколико није другачије прописано.
Апликују се у већини случајева i.v., а ређе s.c. Због начина апликација, не смеју бити типа суспензија. Апликују се техником давања „кап по кап“, брзином 1-4 ml/min помоћу стандардних система за инфузије (инфузиони сет). Инфузиони сет се пакује, стерилише и наменјен је за једнократну употребу. Давање инфузионих раствора може да траје и неколико часова, зависно од запремине коју болесник треба да прими.
1.1. Састав инфузија: Најчешће садрже: * Електролите, који су саставни део крвне плазме (NaCl, KCl, CaCl2, NaHCO3…) * Угљене хидрате и њихове полимере (глукоза, фруктоза, сахароза...) * Аминокиселине * Полиоле (глицерол, сорбитол, манитол...) * Емулзије и др.
1.3. Захтеви које инфузије треба да испуњавају:
Морају бити: * бистри * изотонични (± 10 %) * изојонични * изохидрични (да имају исту pH бредност као крви серум. Ако није другачије прописано, pH вредност инфузија је 6,0 – 7,5) * стерилни (израђују се под асептичним условима у ламинарној комори и након израде стерилишу у аутоклаву) * нешкодљиви (не смеју изазвати општи поремећај у организму, токсичне реакције, не смеју деловати антигено (алергијски), не смеју да трансформишу крвне елементе, да поремете састав крви (хемокоагулациони систем, анафилактичке реакције, одређивање крвних група), не смеју се дуго задржавати у организму због нагомилавања, али се не смеју ни брзо излучивати.
1.4. Јединице за концентрацију:
* mmol по јединици запремине (mmol/l) * % * Маса по јединици запремине (g/l)
Концентрације електролита у биолошким течностима или растворима за парентералну примену, обично се изражавају у mmol/l, јер је mol/l врло велика јединица у пракси.
Такође, за изражавање концентрације електролита у пракси се још увек среће и изражавање у mEq/l (милиеквиваленат по литру) или mval/l, при чему је: mEq / l = mval/l mEq=mmol x валенца
Уколико је неопходно израдити инфузију чија је концентрација дата у mEq, врши се прерачунавање на mg ili g, према следећој формули:
Mr=m/mmol m=mmol x Mr m= mEq x Mr ↓ валенца
Познато је да 1л крвног серума садржи 154 mEq катјона и 154 mEq анјона.
Пример: Изразити у mEq концентрацију јона у 0,1 mol/l раствора натријум-хлорида.
0,1mol/l NaCl=100mmol/l NaCl=100 mmol/l Na+ + 100mmol/l Cl- = 100 mEq/l Na+ + 100mEq/l Cl- 1.5. Подела инфузија према намени: * Инфузије за надокнаду крви и крвне плазме * Инфузије за надокнаду изгубљене течности и електролита * Инфузије за парентералну исхрану * Инфузије за лечење * Антикоагулациони раствори 1.5.1. Инфузије за надокнаду крви и крвне плазме:
Организам човека је у могућности да надокнади губитак течности до 10 %. Када су ови губици већи, неопходно је применити инфузионе растворе.
Користе се тзв. плазмаекспандери који представљају колоидне растворе молекула чије су молекулске масе приближне молекулским масама протеина крвне плазме (албумин), а сами раствори морају имати исти осмотски притисак као крвна плазма. Супстанце које се користе у растворима за надокнаду крви и крвне плазме могу бити анималног и микробиолошког порекла. Ове инфузије не смеју бити алергени или антигени, морају бити фармаколоски индиферентне, да се дуго задрзавају у циркулацији и да се излучују из организма.
Ризик од анафилактичке реакције применом плазмаекспандера:
Колоидни раствори желатина (са глицином, пролином, цистеином) се користе као заменици крвне плазме. Модификовани желатин (молекулска маса 40 000) желира тек на температури 4 С и примењује се у концентрацијама 3-6 % у изотоничном раствору NaCl, KCl ili CaCl2. Раствор желатина постиже деловање које траје 4-5 сати, не ствара алергијске реакције, али има и одређене недостатке: ретко је пироген и брзо се елиминише.
Препарат Hemakel® се такође користи као заменик крвне плазме. Не даје алергијске реакције, али има и одређене недостатке: брзо се елиминише и може да изазове повећање садржаја калијума.
Раствори декстрана се ито примењују као заменици крви и крвне плазме. Декстран је по хемијском саставу полисахарид састављен од гликозидних јединица повезаних алфа (1,6)- гликозидним везама (минимални удео ових веза је 95 %). Примењује се декстран чија је просечна молекулска маса 70 000, јер ако је молекулска маса манја од 2 000, лако дифундује кроз крвну плазму, а применом декстрана молекулске масе веће од 120 000 јављају се негативне реакције. Користе се 3,5 % раствор (иѕрађује се у физиолошком раствору 0,9 % NaCl и има исти осмотски притисак као крв и крвна плазма) и 6 % раствор декстрана (у физиолоском 5 % раствору глукозе). Раствор декстрана просечне молекулске масе 40 000 се краће задржава у циркулацији, али побољшава микроциркулацију и снижава вискозитет. Има особину да разбија агломерате настале коагулацијом еритроцита, па се примењује код зачепљења крвних судова, односно инфаркта мозга и у профилакси тромбоемболије. Контраиндикације: склоност крварењу, инсуфуцијенција срца, олигурија, анурија. Користи се као 10 % раствор у 0,9 % NaCl или у 5 % глукози.
Колоидни раствор поливинилпиролидона (PVP), који се добро раствара у води, просечне масе 35 000, се производи као 3,5 % раствор у физиолошком раствору. Врло је ефикасан и ѕа ½ повећава запремину плазме, при чему везује токсичне супстанце. Негативна страна примене раствора PVP је да се из организма не елиминише у потпуности (око 16 % се депонује у организму), а постоје подаци и о евентуалној канцерогености.
Хидроксиетилскроб (HES) се добија разградњом скроба, амилопектина. Даје се у виду 3, 6 и 10 % раствора (Haesteril® 6, 9 I 10 %, ® 6 % I ® 6 %). Побољшава хемодинамички статус за 24 сата и дуже, полувреме елиминације у циркулацији траје око 6 сати и брзо се излучује (70 % у 24 часа). Има малу инциденцију анафилактичких реакција у поређењу са другим колоидима. Мана му је што је скупљи.
Концентрације електролита у плазми: Na+ 137-146 m /l → вишак узрокује губитак воде K+ 3,9-5,1 m /l → хипер и хипокалијемија Cl- 100-111 / →осигуравају ацидо-базну равнотежу екстрацелулара
1.5.2. Инфузије ѕа надокнаду изгубљене течности и електролита:
Значај воде за одвијање катаболичких и анаболичких процеса у организму, као и за терморегулацију и осморегулацију, изузетно је велики. Људски организам садржи око 60 % воде. Од тога се 40 % налази унутар ћелија као интрацелуларна вода (у којој су присутни јони: K+, Mg2+, Ca2+, протеини, HPO42-, HCO3-, SO42-) Остатак је екстрацелуларна вода-изван ћелија (у којој су присутни јони Na+ и Cl-), и интерстицијална течност-између капилара и ћелија. Ове течности у организму су раствори електролита са једнаким количинама катјона и анјона. Поред електролита, присутни су и хормони и глукоза. Губитком велике количине електролита из организма, настаје поремећај ацидо-базне равнотеже, при чему се јављају озбиљни поремећаји у организму. Концентрација инфузионог раствора се , као и концентрација катјона и анјона у крви, у mmol/dm3. Нарушавање електролитичког биланса (у крвној плазми има око 154 катјона и 154 анјона), односно губитак анјона и катјона који се јавља код разних патолошких стања (трауме- операције, повреде, опекотине; шок; поремећаји исхране; болести гастроинтестиналног тракта; алкохолизам; лекови-тиазидни диуретици), доводи до здравствених проблема. Инфузиони раствори који садрже једну компоненту (нпр. 0,9 % раствор ) или који садрже више електролита, користе се за решавање проблема дефицита анјона и катјона. Користе се: Ringer- ов раствор (Solutio Ringeri): 0,9 % раствор коме су додати јони K+ и Ca2+ у количинама у којима се налазе у плазми и Hartmann-ов раствор (додаје се и Na- лактат ѕа корекцију блажих облика ацидозе ткивних течности.
[HCO3-]/[CO2]< 20 → АЦИДОЗА Терапија: Раствор NaHCO3 (1,4 %, 4,2 % I 8,4 %); раствор Na-лактата (1,75-1,95%)-делује полаганије и дуже у односу на раствор NaHCO3.
Раствори за парентералну исхрану болесника углавном садрже глукозу, фруктозу, алкохол, сорбитол и аминокиселине. Користе се код телесне слабости која настаје као последица дужег неузимања хране, болести срца, хипогликемија, едемија, после тежих хируршких интервенција и других патолошких стања. Од угљених хидрата се примењују хипертонични раствори 10 %, 20 % или 50 % глукозе (30 % раствор глукозе се употребљава после тешких операција), 1,5 % декстрана, 10 % или 20 % раствор фруктозе (брже се ресорбује и брже делује од глукозе). Етанол се користи у концентрацијама 2,5-5 % у растворима угљених хидрата или аминокиселина код постоперативних стања, а делује као аналгетик и седатив. Сорбитол има особину да не реагује са аминокиселинама, па се примењује у њиховим инфузионим растворима, а у јетри се метаболише у D-фруктозу. За парентералну исхрану аминокиселина користе се хидролизати крви и казеин. Ензимски хидролизати имају пуни аминокиселински састав и од њих се праве инфузиони раствори. Аминокиселине у облику инфузионих раствора се примењују код великих недостатака протеина у организму.
Као извор енергије, користе се и емулзије масти (нпр: уље памучних семенки 15 %, глукоза 4 %, лецитин 1.2 %, вода за инјекције ад 100 %) са величинама честица до 1 µm, којима се додају површински активне материје (PAM) које су компатибилне, јер у случају њиховог раслојавања долази до смрти пацијента. Морају бити стерилне, апирогене, изотоничне, физички и хемијски стабилне и нетоксичне. Стабилне су до 18 месеци на собној температури. Мана: захтевна технологија израде.
У циљу постизања комбиноване терапије, која служи за исхрану болесника, често се комбинује са инфузијом за надокнаду електролита (најчешће 5 % раствори глукозе са одређеним електролитима).
1.5.4. Инфузије за лечење:
Инфузијама се у организам могу уносити различита средства у циљу постизања терапијског учинка (нпр. Неки антибиотици, цитостатици, раствори прокаин-хидрохлорида и др.). Инфузије у овом случају служе као носачи лековите супстанце.
1.5.5. Антикоагулациони раствори:
Не дају се пацијенту, него служе за конзервисање крви која стоји, тј. за њену стабилизацију. Морају бити стерилни. Ph. Jug. IV прописује Solutio anticoagulans- раствор против згрушавања крви (ACD), који се припрема од лимунске киселине, Na- цитрата, глукозе и воде за инјекције.
Постоје три врсте раствора који се пакују и употребљавају у великим количинама, али не спадају у инфузије. То су:
* Раствори за хемодијализу * Раствори за перитонеалну дијализу * Раствори за иригацију.
1.6. Раствори за хемодијализу:
Хемодијализа је ванбубрежно одстрањивање токсичних продуката метаболизма, која се одвија у дијализатору. Он садржи полупропустљиву мембрану где са једне стране протиче крв пацијента, а са друге раствор за хемодијализу. Раствор за хемодијализу не мора бити стерилан, а представља раствор електролита и глукозе у води за инјекције. Сличан је плазми, не садржи беланчевине.
1.7. Раствори за перитонеалну дијализу:
Перитонеална дијализа је убризгавање раствора директно у трбушну марамицу, где се токсични продукти преузимају, а затим се тај раствор дренира. Он представља симулирану екстрацелуларну течност без калијума и мора бити стерилан. Хипертоничан је , при чему је избегнута апсорпција воде у циркулацију. Перитонеална мембрана је полупропустљива, при чему онемогућава пролаз еритроцита и протеина, али је проппустљива за електролите, воду и уреу.
1.8. Раствори за иригацију:
Служе за испирање опекотина или телесних шупљина. Морају бити стерилни. Раствор за иригацију је најчешће 0,9 % раствор NaCl.
1.9. Израда инфузија:
Парентерални препарати се израђују растварањем, суспендовањем или емулговањем једне или више активних супстанци, као и одговарајућих помоћних материја у одговарајућем вехикулуму. Као растварач се користи једино и искњучиво вода за инјекције. Према пропису Ph. Jug. V, за производњу препарата за парентералну примену користи се вода за инјекције „in bulk“, а за растварање или разблаживање парентерлних препарата непосредно пре примене користи се стерилна вода за инјекције. Под називом вода за инјекције „in bulk“ се подразумева вода непосредно након добијања (дестилације) која се даље користи у поступку производње парентералних препарата. То је бистра, безбојна течност, без укуса и без присуства пирогена. Квалитет воде треба да одговара захтевима фармакопеје у погледу: pH вредности, присуства оксидабилних супстанци, садржаја хлорида, нитрата, сулфата, амонијума, калцијума и магнезијума, тешких метала, алуминијума, остатка после упаравања, микробиолошке контаминације и присуства бактеријских ендотоксина. Стерилна вода за инјекције се добија из воде за инјекције „in bulk“ која се пуни у ампуле или херметички затворене боце и након тога стерилише (стерилизација паром). Квалитет стерилне воде за инјекције мора да одговара захтевима фармакопеје.
Боце за инфузионе растворе се израђују у запреминама од 250, 500 и 1000 cm3 од неутралног, необојеног и прозирног стакла. Пре пуњења се морају стерилисати. Оне су градуисане од горе на доле, тако да се у сваком моменту током давања може видети запремина инфузионог раствора у боци. Боца се херметички затвара гуменим чепом и металном капом. Стакло и чепови за инфузионе боце се израђују по посебним прописима. Инфузионе боце могу бити направљене и од пластике, при чему се обично сама боца излива у току процеса производње инфузионих раствора. На самој боци морају бити написани следећи подаци: * Име и количина лека * Концентрација електролита * Хранљива вредност * Датум стерилизације * Име произвођача * Број серије
↓ Стерилизација финалног производа ↓ Макроскопска контрола ↓ Лепљење етикета и паковање ↓ Карантин ↔ Контрола квалитета ↓ Експедиција
Инфузије се израђују под асептичним условима у комори са ламинарним протоком ваздуха. Израда се врши у мензури. У мензуру се сипа око 60 % прописане количине растварача (воде за инјекције), а затим се у њој суспендују остали састојци, уз мешање стакленим штапићем. Добијени раствор се допуни водом за инјекције до прописане количине, промеша и филтрира помоћу левка од синтерованог стакла у стерилну стаклену боцу за инфузије. Боца се затвори стерилним гуменим чепом, преко кога се стави алуминијумска капица. Овакво затварање спречава избацивање запушача из боце у току процеса стерилизације у аутоклаву и обезбеђује херметичку затвореност производа у току употребе и давања. Препарат се одмах након израде стерилише паром (загревањем у аутоклаву) на температури од 121 С (притисак од 101,3 kPa) у трајању од 15 мин. По завршеној стерилизацији боца се брише, препарат прегледа на евентуално присуство механичких онечишћења и сигнира.
Сигнатура: бела Општа испитивања парентералних препарата:
Спроводе се на: * Стерилност (Парентерални препарати морају да одговарају захтевима за испитивање стерилности. Тест на стерилност се може извести техником мембранске филтрације или директном инокулацијом хранљиве подлоге препаратом који се испитује. Технику мембранске филтрације треба користити увек, када природа производа то дозвољава, односно за водене препарате који се могу филтрирати, за алкохолне или уљане препарате који се могу мешати или растварати воденим или уљаним растварачима, који немају антимикробна својства у условима теста) * Апирогеност (испитивање укупних пирогена и испитивање бактеријских ендотоксина) * Испитивање pH вредности (Изводи се потенциометријски. На основу података из стручне литературе (ранијих издања фармакопеја) и података о искуствима различитих лабораторија, корекције pH вредности се могу извести на следећи начин: ако је pH вредност раствора између 5,0 и 8,5 не врши се корекција испод 5,0 може да се врши подешавање на 5,0 до 6,5 преко 8,5 може да се врши подешавање на 7,5 до 8,5. Корекција pH вредности се може извршити додатком раствора натријум-хидроксида или хлороводоничне киселине. Приликом подешавања pH вредности, треба водити рачуна о стабилности лековите супстанце, месту примене и волумену примењене дозе.
Препарат је официналан према Ph. Jug. IV, типа инфузија.
Za 1000ml Za 50ml
Састав: Glucosum anhydricum 50g 2.5g Acidum hydrochloridum 10ml 0.5ml Aqua pro injectione ad 1000ml ad 50ml
Glucosum (Ph. Jug. IV)
Особине: безбојни кристали или бели кристални прашак без мириса, слатког укуса. Лако се раствара у води, врло тешко у етанолу а скоро је нерастворљив у етру.
Дејство: нутријенс, средство које везује воду.
Acidum hydrochloridum
Средство за регулисање pH вредности
Aqua pro injectione
Растварач
Израда:
Препарат се израђује под асептичним условима, у комори са ламинарним протоком ваздуха. (Пре почетка рада, унутрашње површине коморе се очисте одгобарајућим средством за дезинфекцију, а то је најчешће 70 % изопропанол. У комору се затим унесе сав прибор који је потребан и који је већ стерилан, као и стерилне супстанце, амбалажа и све оно што је потребно за израду препарата. Укључи се мотор пумпа и подеси брзина протока ваздуха-на 150, укључи UV лампа и остави 20 мин. да би се постигли одговарајући услови за рад. Руке се добро оперу и дезинфикују. Искључи се UV лампа, укључи осветљење, регулише се брзина протока ваздуха-између 100 и 150, и приступа раду). У мензуру запремине 50 ml се сипа један део воде за инјекције (око 60 % од укупно прописане количине, дода 0,5ml хлороводоничне киселине, а потом и 2,5g глукозе која се раствори уз мешање стакленим штапићем. Добијени раствор глукозе допуни се водом за инјекције до прописане количине (до 50 ml), промеша и филтрира помоћу левка од синтерованог стакла у стерилну стаклену боцу за инфузије. Боца се затвори стерилним гуменим чепом, преко кога се стави алуминијумска капица. Препарат се одмах након израде стерилише паром (загревањем у аутоклаву) на температури од 121 С (притисак од 101,3 kPa) у трајању од 15 мин. По завршеној стерилизацији боца се брише, препарат прегледа на евентуално присуство механичких онечишћења и сигнира.
Сигнатура: бела Glucosi infundibile 5 % 50 ml i.v. primena sterilisano parom datum paraf
Употреба: Инфузиони раствор глукозе се користи за надокнаду течности (када није потребна надокнада електролита), за задовољење основних енергетских потреба, у стању хипогликемије и као вехикулум за растварање/разблаживање других препарата за парентералну примену.
ЛИТЕРАТУРА
Љ. Вићентијевић – Фармацеутска технологија 2
Зековић – Технологија готових лекова
Д. Крајишник, С. Грбић, Ј. Петровић, Љ. Ђекић, Д. Васиљевић, А. Ковачевић, Б. Чалија – Фармацеутска технологија 2, практикум
