La Guerra italiana de 1521–1526, también conocida como la Guerra de los Cuatro Años, forma parte de las Guerras italianas. El conflicto se desarrolló entre 1521 y 1526 y en ella lucharon Francisco I de Francia y la República de Venecia contra el emperador del Sacro Imperio Romano Germánico Carlos V, Enrique VIII de Inglaterra y los Estados Pontificios. Entre las causas del conflicto están la elección en 1519–1520 de Carlos I como emperador del Sacro Imperio Romano Germánico y la necesidad del papa León X de aliarse con Carlos para combatir a Martín Lutero.
La guerra estalló en Europa Occidental en 1521, cuando Francia invadió los Países Bajos e intentó ayudar a Enrique II de Navarra a recuperar su reino. Las fuerzas imperiales repelieron la invasión y atacaron el norte de Francia, donde los franceses detuvieron su avance. Entonces, el Emperador, el Papa y Enrique VIII firmaron una alianza formal contra Francia, y las hostilidades comenzaron en la península italiana. En la batalla de Bicocca, los ejércitos imperiales y del papado derrotaron al ejército francés, expulsándolo del Milanesado. Después de la batalla, la lucha volvió de nuevo a suelo francés, mientras que Venecia firmaba la paz por separado. El ejército inglés invadió Francia en 1523, mientras que Carlos de Borbón, contrariado por las tentativas de Francisco de apoderarse de su herencia, traicionó a Francisco y se alió con Carlos I. En 1524 falló una tentativa francesa de recuperar el Ducado milanés y dio a Borbón la oportunidad de invadir Provenza al frente de un ejército español.
El mismo Francisco dirigió un segundo ataque contra el Ducado de Milán —la actual Lombardía— en 1525. Su desastrosa derrota en la batalla de Pavía, en la que fue capturado y la mayoría de sus principales nobles murieron, condujo al final de la guerra. Mientras estaba encarcelado en España, Francisco firmó el tratado de Madrid, en el que renunciaba a sus aspiraciones en Italia, Borgoña y Flandes. Después de algunas semanas de su liberación, sin embargo, rechazó los términos del tratado, comenzando de esta manera la Guerra de la Liga de Cognac. Aunque las Guerras Italianas continuarían durante otras tres décadas, éstas terminarían sin que Francia pudiera recuperar ningún territorio sustancial en Italia.