Змачинский В.А., Цвирко Д.Г., Климов И.Н., Оводок А.Е.
Клинический случай развития изолированной гипофибриногенемии на фоне лимфобластной клональной пролиферации
На сегодняшний день опубликован ряд сообщений о нарушении гемокоагуляции у пациентов с различными формами лейкоза. У пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) коагулопатия наиболее часто проявляется на фоне лечения L-аспаргиназой [1]. Другие наиболее частые причины гипофибриногенемии – коагулопатия потребления и токсическое повреждение печени, снижающее белково-синтетическую функцию [2, 3]. Мы представляем клинический случай гипофибриногенемии на фоне дебюта ОЛЛ L2 по Франко-Америко-Британской классификации (FAB) без нарушения функции печени, наличия ДВС-синдрома и применения L-аспаргиназы на предшествующих этапах терапии.
Фибриноген представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 340-KD, который синтезируется в печени. Уровень фибриногена ниже 1,0 г/л недостаточен для поддержания гемостаза и может сопровождаться тяжелыми кровотечениями [4, 5].
Чаще в клинической практике встречаются приобретенные гипофибриногенемии, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени [3]. У онкогематологических пациентов причиной гипофибриногенемии нередко бывает развитие ДВС крови [6, 7]. Наследственная гипофибриногенемия встречается редко. С момента опубликования первого доклада о наследственной гипофибриногенемии в 1935 году, было зарегистрированы всего 40 случаев и все они клинически проявлялись в раннем детстве [8, 9]. Тромбиновое временя (ТВ) является основным скрининговым тестом для выявления приобретенных и наследственных гипо-/дисфибриногенемий [10].
Обзор клинического случая.
Пациент 24-х лет поступил в отделение с массивными гематомами на груди, руках и мелкоточечной геморрагической сыпью с тенденцией к слиянию по всей поверхности тела. Из истории заболевания известно, что пациенту 15.06.2012 года был установлен диагноз: острый лейкоз, биклональный вариант (миелоидный/лимфоцитарный) атака 1, в связи с чем, пациент получал лечение по протоколам лечения острого миелобластного лейкоза, которые включали в себя следующие препараты: цитарабин, идарубицин, даунорубицин, флюдарабин. Была достигнута ремиссия заболевания, подтвержденная иммунофенотипически.
При настоящей госпитализации пациенту были выполнены подсчет миелограммы и иммунофенотипирование клеток костного мозга (КМ). Данные миелограммы: пунктат умеренно клеточный, бласты-92%. Данные иммунофенотипирования КМ: в образце определяется ≈ 94% бластных клеток с фенотипом: HLA-DR- CD117+ CD7+ CD2± CD10-/+ CD34- CD8± CD1a± CD71+ CD109+ CD38+ cyTdt-/+ cyCD3+, что характерно для кортикального тимоцита с коэкспрессий CD117. Был диагностирован рецидив 1 острого бифенотипического лейкоза по Т-клеточному лимфобластному типу (T2) с субтотальным поражением костного мозга. Вторичный иммунодефицит. Генерализованная лимфаденопатия.
При поступлении экстренно были выполнены лабораторные тесты, по результатам которых отмечалось выраженное снижение уровня фибриногена до 0,6 г/л, увеличение ТВ до 18,2 сек, МНО 1,22, АЧТВ ratio 0,78, ПВ 16,7 сек (62%); повышенный уровень Д-димеров на фоне нормального уровня антитромбина III (АТ III). Признаков нарушения функции печени выявлено не было - уровень общего белка – 66,5 г/л, билирубин общий - 20,2 мкмоль/л, АЛТ - 34,8 ЕД/л, ЛДГ - 1499 ЕД/л. В общем анализе крови отмечалась незначительная лейкопения (3,60 *109/л), нейтропения (0,5%), лимфоцитоз (68,9%), моноцитоз (29,7%), анемия (гемоглобин - 105 г/л, гематокрит - 28%, средний объем эритроцитов 80,6 fl). Выраженная тромбоцитопения (PLT 4*109/л) имела вторичный характер и была связана с пролиферацией бластных клеток в КМ. Количество бластов в периферической крови 57%.
Из анамнеза заболевания известно, что во время предыдущих госпитализаций значительного снижения уровня фибриногена не отмечалось.
Пациенту была выполнена трансфузия криопреципитата в количестве 6 доз. Уровень фибриногена увеличился до 0,97 г/л. Была начата терапия преднизолоном. В последующие дни отмечалось прогрессивное снижение уровня фибриногена (0,87 г/л, 0,81г/л, 0,7 г/л), в связи с чем, проводилась заместительная терапия криопреципитатом в количестве 1 доза на каждые 10 кг массы тела при уровне фибриногена ниже 1,0 г/л (всего 6 трансфузий). После 7 дней проведения предфазы по протоколу «ОЛЛ 2005 ГНЦ РАМН» преднизолоном был выполнен подсчет миелограммы. Уровень бластных клеток в КМ составил 83,5% и, в связи с неэффективностью терапии, преднизолон в схеме лечения был изменен на дексаметазон. После каждого из четырех введений даунорубицина и винкристина уровень фибриногена самостоятельно (без трансфузий криопреципитата) восстанавливался до 1,43-1,64 г/л, и удерживался в течение нескольких суток (2-4), после чего вновь начиналось постепенное его снижение до 0,61-0,89 г/л, что приводило к необходимости выполнения трансфузий криопреципитата. Однако, после введения на 29 день ПХТ даунорубицина, винкристина и семидневного введения L-аспаргиназы к 35 дню ПХТ лечения уровень фибриногена начал восстанавливаться самостоятельно (1,5-2,28 г/л) и достиг уровня более 2 г/л без тенденции к снижению. На 35 сутки был выполнен подсчет миелограмма – уровень бластных клеток составил 0,5%, в периферической крови бластные клетки не обнаруживались. В течение всего периода лечения сохранялась тромбоцитопения на уровне 35-60*109/л, уровень Д-димеров оставался в пределах нормальных значений.
Обсуждение.
Принимая во внимание анамнестические данные, показывающие отсутствие снижения уровня фибриногена на момент установления первичного диагноза и в предшествующие госпитализации, можно исключить наличие у пациента наследственной гипофибриногенемии. Также известно, что ранее пациент не получал лечение L-аспаргиназой, что исключает возможность токсического повреждения печени. Отсутствие в дебюте заболевания данных за нарушение синтетической функции печени (снижения уровня общего белка, повышения значений АЛТ, АСТ и общего билирубина, клинических симптомов печеночной дисфункции), незначительное удлинение значений тромбинового времени при поступлении в стационар, а также на протяжении настоящего курса лечения, является существенным аргументом для отрицания приобретенной дисфибриногенемии (дефекта молекулы фибриногена).
Исследование уровней факторов свертывания крови (фактор V – 86,1%, фактор VII – 85,4%, фактор X – 87,4%, фактор VIII – 159%, фактор IX – 65,4%), выполненное на фоне сниженного уровня фибриногена без трансфузий криопреципитата, не показало существенных отклонений от нормы. Повышенный уровень Д-димеров в дебюте заболевания нормализовался и на протяжении всего курса лечения не превышал нормальных значений, что отрицает связь гипофибриногенемии с ДВС-синдромом.
Анализ литературных данных позволил найти ряд сообщений, описывающих возможность развития нарушений коагуляции у пациентов с острым лимфобластным лейкозом в дебюте заболевания, не связанных с нарушением синтетической функции печени и/или развитием ДВС-синдрома. [11-14]
Опираясь на литературные данные, отсутствие у пациента признаков повреждения печени и снижения ее синтетической функции, отсутствие ДВС-синдрома, а также учитывая тенденцию к самопроизвольному восстановлению уровня фибриногена на фоне полихимиотерапии, а так же положительную динамику и сохранение нормального уровня фибриногена после успешного проведения первой фазы индукции ремиссии (уровень бластных клеток в костном мозге 0,5%) мы предполагаем, что изолированная гипофибриногенемия в данном клиническом случае обусловлена лимфобластной клональной пролиферацией.

Литература:
1. Pluta A, Gutkowski K, Hartleb M: Coagulopathy in liver diseases./ Advances in Medical Sciences. Vol. 55(1), 2010. pp 16-21.
2. Paul D. King, Michael C. Perry: Hepatotoxicity of Chemotherapy./ The Oncologist 2001;6:162-176.
3. Blonsky W, Siropaides T, Reddy KR. Coagulopathy in liver disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2007;10:464–473.
4. Pantanowitz L, Kruskall M, Uhl L. Cryoprecipitate. Am J Clin Pathol. 2003;119:874–881.
5. Pasquini E, Gianni L, Aitini E, et al. Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients. Oncology. 1995;52:505–508.
6. Vu D, Neerman-Arbez M. Molecular mechanisms accounting for fibrinogen deficiency. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 1):125–131.
7. Sallah S, Wan HY, Hguyen NP, Hanrahan LR, Sigounas G. Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: Clinical and pathologic study. Thromob haemost. 2001;86:828–833.
8. Brennan S, Felowes A, Faed J, George P. Hypofibrinogenemia in an individual with 2 coding (γ82A→G and Bβ235P→ L) and 2 noncoding mutations. Blood. 2000;95:1709–1713.
9. Hirota-Kawadobora M, Ishikawa S, Fujihara N, et al. Analysis of hypofibrinogenemias found on routine coagulation tests and identification of heterozygous dysfibrinogenemia or fibrinogen deficiency. Rinsho Byori. 2007;55:989–995.
10. A. Van Hoof, A.Louwage, A.Criel, A.Z. St. Jan: Hypofibrinogenemia and acute Lymphoblastic Leukemia/ J. Clin. Oncol 5:1492-1493, 1987.
11. Weltermnann A, Pabinger I, Geissler K, et al. Hypofibrinogenemia in non-M3 acute myeloid leukemia. Incidence, clinical and laboratory characteristic and prognosis. Leukemia. 1998;12:1182–1186.
12. Cvetkovic Z, Cvetkovic B, Celeketic D, Libek V, Perunicic-Pekovic G: Paraneoplastic bleedeing disorder due to isolated hypofibrinogenemia: A case report / Hippokratia 2009, 13, 1:52-54.
13. Solano C, Lopez J, Gomez. N, Fernandez-Ranada J.M.: Acute Lymphoblastic Leukemia: Hypofibrinogenemia with a low incidence of clinical is often found during induction therapy/ Blood 80:xxx 1992.
14. Ribiero R.C., Pui C.: The Clinical and biological correlates of coagulopathy in children with acute leukemia / J. Clin. Oncol. 4:1212-1218, 1986.