Foetale Centraal zenuwstelsel ontwikkeling en
Alcohol-de bewijzen zo ver het bewijsmateriaal met betrekking tot alcoholgebruik en de gevolgen ervan voor de ontwikkelende foetale hersenen. mogelijke effecten van alcohol op de ontwikkelende foetale centrale zenuwstelsel (CZS), zoals foetaal alcohol syndroom, gevolgd door de huidige onderzoek naar neuroprotectie tegen alcohol belediging voor de ontwikkeling van de foetale hersenen overmatig alcoholgebruik tijdens zwangerschap schadelijk is, maar maken geen aanbevelingen voor de lagere niveaus van alcoholgebruik.

alcohol heeft schade aan de foetus, en de aanbevolen dat als een vrouw ervoor kiest om te drinken voor en tijdens de zwangerschap, dan moeten ze zich te houden aan de aanbevolen richtlijnen [3
Er lijkt een consensus dat alcohol consumptie tijdens de zwangerschap is een gebied zijn van toenemende bezorgdheid (zie tabel 2).
, maar er schijnt te gemarkeerde verhoging in overmatig drinken in jongere.
Het is belangrijk op te merken dat tde meeste in gevaar in de vrouwen populaties die zich in situaties van hoge sociale achterstand of armoede merkt kort een aantal belangrijke kwesties met betrekking tot alcoholgebruik en voortplanting. Zowel de tabellen 2 en 3 geven aan dat "slecht" drinking gewoonten zal niet alleen harmthe foetus tijdens de zwangerschap, maar de voortplanting schaden systeem en hebben geen voordeel voor de uitkomsten van de zwangerschap. Bovendien Morgan en
Ritson [8] gaf aan dat blootstelling aan alcohol op elk punt in de zwangerschap kan veroorzaken,
Daarom suggereren alcohol stopzetting op enig moment tijdens de zwangerschap zal profiteren de foetus.
Ondanks het gebrek aan consensus over de veilige niveaus van alcoholgebruik tijdens de zwangerschap,
Er is steeds meer bewijs van de invloed van alcohol op de ontwikkeling van CNS en dit zal vervolgens worden overwogen.
Potentiële impact van blootstelling aan alcohol op het ontwikkelen van CNS
Alcohol is teratogeen, wat betekent het invloed zal hebben cellulaire bouw en de moleculaire structuren
[9]. Daarom zal alcohol proliferatie en migratie van cellen, die verstoren is de focus van de vroege ontwikkeling van de foetus [10,11].
This is als gevolg van alcoholgebruik richten de alcohol-gevoelige moleculaire en cellulaire structuren die betrokken zijn bij proliferatie en migratie. Bijvoorbeeld, dergelijke gevoelig doelstellingen zijn groeifactoren, glutamaat receptoren, en neurale cel adhesiemoleculen en deze worden verder besproken in het artikel
Groeifactoren die de proliferatie helpen
Luo andMiller's [12] evaluatie bleek dat zowel in-vivo en in-vitro diermodellen tonen dat blootstelling aan alcohol tijdens CNS ontwikkeling van de resultaten in zowel de remming en stimulatie cel proliferation.Most van de studies rapporteerden zij gericht op de kleine hersenen, hippocampus en cerebrale cortex.Neurons en gliacellen zijn betrokken bij proliferatieve activiteit voor zowel dieren als mensen, en interactie met elkaar door polypeptides welke zijn gecategoriseerd als groeifactoren ook bekend als neurotrofinen (bijvoorbeeld zenuwen growth factor (NGF), van hersenen afgeleide groeifactor (BDNF), neurotrofine en 3 (NT-3)).
In totaal celproliferatie vanwege mitogeen en proliferatieve groei factors.Mitogen is een eiwit dat celdeling [11] aangeeft. Embryo-ontwikkeling vereist celproliferatie en alcohol remt de groeifactoren verminderen celproliferatie, met name die de G1 fase (begin van DNA biosynthese en enzymsynthese) een cell [10] van de celcyclus te ontwikkelen. Alcohol lijkt ook interfereren met de groei inhiberende factoren (bijv transformeren groeifactor β1 (TGFB1)). Dit resulteert in de stimulatie van de donkercyclus van de dagritme proliferatie [12] .De normaal ritme dat meer celproliferatie tijdens de lichte periode en minder optreedt tijdens de donkere periode [12].
De Luo en Miller's [12] beoordeling concludeert dat alcohol interfereert met de regelgeving mitogene activiteit en remming van groei eiwitten op drie manieren: celgroei, vermenigvuldigen en kinetics.This zou niet alleen van invloed op proliferatie, maar hebben een klop
Op invloed op de hoeveelheid cellen die betrokken zijn bij migratie.
Apoptose
Jacobs en Miller [13] opgemerkt dat alcohol behandelde hersenweefsel culturen van 16-dagen oude foetussen rat, had een verhoging van de basisrente van neuronale dood door aceetaldehyde
(in het algemeen alle foetaal hersenweefsel zijn gevoelig voor aceetaldehyde, een toxisch, en reactieve metaboliet) geïdentificeerd als bevordering van apoptose [14,15].
Alcohol is bekend blokkeren N-methyl-D-aspartaat (NMDA), een glutamaat receptor, tijdens de synaptogenese periode van foetale ontwikkeling [16]. Ikonomidou et al [17] histologische kleuring studie (zie figuur 1) via lichtmicroscopie onderzocht de hersenen van afzonderlijke groepen van 7 dagen oude SpragueDawley ratten per groep gezien de verschillende oplossingen 24 uur eerder (alcohol, fenobarbital, MK801 [laatste twee zowel NMDA-antagonist] en een controlegroep bepaald zoutoplossing).
Figuur 1C bovenop 1B overlapt met de afbeelding in figuur 1D. Wat was ongebruikelijk in de alcohol monster (figuur 1D) was dat sommige van de apoptotische regio van de hersenen niet overeen kwamen met de gebieden die gewoonlijk worden beïnvloed zouden worden door NMDA-antagonisten.
Ikonomidou et al. [17] geïdentificeerd door een proces van trialing verschillende NMDA agonisten en antagonisten, werd een sterke apoptotische teweeggebracht bij het gebruik van benzodiazepinen en barbituraten die GABAergic middelen (NMDA-antagonist) zijn dat GABA activiteit versterken (zuur gamma-aminoboterzuur) bij GABAA receptors.Het patroon van apoptose was anders dan dat van de NMDA-antagonisten, maar wijdverspreid. Door superpositie de neurodegeneratie gekleurde slides van theNMDAandGABA oplossingen, werd ontdekt dat het collectieve patroon van neurodegeneratie was hetzelfde als het alcohol .Bovendien blijkt dat alcohol remming van de prikkelende NMDA-receptoren afkomstig uit stimulatie van de remmende signalering van
GABA-receptoren. Buitengewoon kunnen de effecten van GABA op de rattenhersenen te zien in vivo maar niet in vitro; Dit zou kunnen zijn omdat de belediging veroorzaakt door alcohol vereist een intact hersenen, niet gekweekt weefsel, voor het te bemoeien met GABA-receptoren [20].
Vandaar thewidespread apoptotische patroon in figuur 1D is het gevolg van zowel de blokkering van
NMDAreceptors en modulerende theGABAA receptors. Dit zou betekenen dat alcohol geïnduceerde apoptose routes worden gevormd om apoptotische cellen in staat te stelle om te migreren naar bestemming punten. Dit vermindert het aantal cellen in de ontwikkeling structuur, die leidt tot abnormaal functioneren van het CZS.
Neurale celadhesiemoleculen (NCAMs)
. Mi~nana et al [21] studie onderzocht het effect van alcohol op de PSA (polysialic acid) -
NCAMusing verschillende methoden (bijvoorbeeld Western blotting, enzymatische activiteiten, immunochemie).
Deze moleculen worden in zowel mensen als knaagdieren / muizen en hebben dezelfde rollen.
Gewoonlijk PSA-NCAMs worden gezien in het cytoplasma in de vroege fase van embryo ontwikkeling, en vervolgens neerwaarts gereguleerd tijdens celdifferentiatie tegelijkertijd
NCAMs worden uitgedrukt. Neurale celadhesiemoleculen zijn homofiele (alleen interageren met cellen die in de cel knooppunt in contact en identiek aan is) of hetrophilic (alleen interactie met cellen die op de mobiele knooppunt in contact en niet identiek te) binding glycoproteïnen, die moleculen signaliseren die worden gevonden op het oppervlak van de cel plasma membranen van neuronen en gliacellen [10,15] .De NCAMgene lassen messenger ribonucleïnezuur (mRNA) op verschillende punten, dus het produceren van een NCAM die homofiele of hetrophilic [22]. Neurale cel adhesie moleculen komen tot expressie aan het einde van de postnatale fase van de pup rat, gelijk aan het derde trimester humans. Deze NCAMs liggen aan de synapsen en zijn betrokken bij het stabiliseren synaps en zijn cruciaal betrokken bij de ontwikkeling van het CZS processen (bijv axonale groei, morfogenese, migratie en plasticiteit) [23].
Een experiment frommi ~nana et al.'s [21] studie, die gebruikt immunogold-labeling van hersenweefsel van prenatale alcohol blootgesteld 7-dagen oude pups rat, geïdentificeerd die PSANCAM geaccumuleerd in het cytoplasma, waardoor expressie van NCAMs in het plasma membraan. Immunogoud ligand werd gebruikt om antiNCAM en antiPSA-NCAM lokaliseren antilichaambindingsplaatsen; zij erkennen NCAMs en PSA-NCAMs respectievelijk (hoewel de voormalige kan PSA-NCAM erkennen ook). Astroglia werden vertegenwoordigd door anti-GFAP [gliale fibrillaire zure eiwitten] antigeen selectivemarker voor astroglia cellen en de aanwezigheid van intermediaire filamenten (IF).
Astroglia cellen werden herkend door hun vorm en immunocytologic karakteristieke van eerdere literatuur. Anti-GFAPs werden herkend door 5 nm goud deeltjes en elke NCAMs met 10 nm gouddeeltjes length. De experimentele resultaten gaven PSANCAM niveaus in de alcohol (ethanol) blootgesteld cytoplasma aanzienlijk toegenomen door tweevoudige vergeleken met de controle (62% PSA-NCAM in dit cytoplasma), resulterend in een afname ofNCAMin de plasmamembraan, en structurele veranderingen (onaangepaste effecten op axonale groei, glia proliferatie en migratie). Er zijn andere teratogene effecten van blootstelling alcohol, buiten het bestek van deze artikel. Maar de drie gebieden aangegeven bevestigd dat in het algemeen, tijdens CZS ontwikkeling alcohol alcohol-gevoelige cellen richten andmolecules betrokken bij proliferatie en migratie. Tabel 4 geeft een lijst, gesorteerd door het BMA [2], ofmechanismsdie kunnen worden gericht door alcohol in de ontwikkeling van CZS, waaronder de drie besproken. De bijdrage van één mechanisme niet singulier leiden tot disfunctie van de ontwikkeling van foetale CNS; het is amulti-faculteit geïntegreerd proces.
De studies beschouwd als bewijs dat alcohol van invloed op de ontwikkeling van CNS bij het drinken van overmatig ormultiple binge blootstelling. De experimenten geïdentificeerd doen niet modelleren lage niveaus van blootstelling aan alcohol, hoewel de RCOG [1] zegt dat over het algemeen het bewijs op dit gebied is onduidelijk.However, Ieraci andHerrera [24] deed onderzoek een eenmalige gebeurtenis van binge drinken in amouse model.Theyfound dat een enkele binge blootstelling van alcohol een 7-dagen-oude muis resulteerde in reductie van neurogenese in de hippocampus tijdens volwassenheid, vanwege verminderde beschikbaarheid van stamcellen en progenitorcellen [24] .Daarom één episode van ernstige drinken zou kunnen vertrekken langdurige CNS-letsel.
De diermodellen, van overmatig alcohol drinken en binge posities, zorgen voor een basis fromwhich we kunnen begrijpen de potentialmechanisms resulteert in problemen die kunnen optreden voor de foetus of kind. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat
De onderzoeksresultaten zijn van dierproeven en nog bij de mens te worden bevestigd
[25]. Hoewel het bewijs voor lage niveaus van alcohol en foetale schade is niet overtuigend, de schade veroorzaakt door overmatige consumptie duidelijker zoals blijkt uit het optreden van foetaal alcohol syndroom
Foetaal Alcohol Syndroom (FAS)
Alcohol is foetotoxisch, en FAS is een bewijs van deze [9]. Foetaal alcohol syndroom of foetaal alcohol beïnvloedt (FAE) geeft een extremeend van een continuumof effecten als gevolg van teratogeen effecten van alcoholgebruik tijdens de zwangerschap. Het ontstaan ervan in Europa geschat op 0,08 per 1000 levendgeborenen [26] .Andere minder extreem formsare alcohol-gerelateerde geboorteafwijkingen (ARBD) of alcohol gerelateerde neurologische aandoeningen (ARND) [27].
Gemetaboliseerd alcohol komt het embryo door middel gemetaboliceerd acties binnen de placenta, als de zich ontwikkelende foetus zelf niet de mogelijkheid om de alcohol te mobiliceren.
[28,2].De gevoeligheid van de zich ontwikkelende foetus alcohol blootstelling voordoet gedurende drie afzonderlijke perioden [29,9]: 
• eerste trimester, predifferentiation-deze fase is gericht op cellulaire proliferatie en migratie, het embryo heeft een capaciteit om te herstellen van belediging of overlijdt;
• tweede trimester, 10-20th weken-blootstelling aan alcohol resulteert in de meeste van de klinische kenmerken van FAS, complexe activiteit van het leggen van de fundamenten van de verschillende structuren;
• derde trimester, hippocampus gevoeligheid - alcohol fetogenic, een presentatie
Dit heeft hippocampus schade als gevolg van het leren, gehoor en visuele verwerking problemen in het algemeen alcohol blootstelling op dit punt kan leiden tot vertraging van groei en ontwikkeling van de foetus.
Er is documentatie die Aristoteles gewaarschuwd vrouwen die overmatig drinken geproduceerd nakomelingen die niet '' normale '[30]. In 1726, het Royal College of Physicians beschreef de nakomelingen van moeders die toomuch dronken als "zwak, zwak, en ontsteld kinderen, die in plaats van een voordeel en kracht moet zijn, een vergoeding voor hun
Land "[30, p. 169]. Maar de eerste officiële medische publicatie over FAS was Frans, door
Lemoine et al. in 1968; zij de gegevens verzameld van 100 kinderen van de vrouw, die werden ingedeeld als zware drinkers [30]. Het is gebleken dat vrouwen die meer dan drinken
35 g alcohol per dag drie keer meer kans op baby's met CNS structureel te hebben misvormingen dan vrouwen die niet drinken of drinken minder [1] Dit wordt verder ondersteund door imaging studies die verenigingen hebben gesteld bemade tussen de veranderingen in
TheBrain andneuro-gedragsmatige kenmerken van FAS [31,19]. Someof de regionale veranderingen in de hersenen zijn geïdentificeerd in de neocortex, hippocampus en cerebellum die zijn gevoelig voor alcoholblootstelling [32]; en prominente reductie van de witte stof en wandbeenkwabben van kinderen blootgesteld aan prenatale alcohol [32]. Figuur 2 toont enkele van de structurele veranderingen die als gevolg van foetale blootstelling aan alcohol en de daarmee samenhangende gevolgen optreden.
Bovendien is het verrassend te zien in figuur 2, de structurele verschillen in een normale en FAS hersenen. Figuur 3 geeft de diagnostische cluster van tekenen en symptomen van
FAS. Het is belangrijk op te merken dat als gevolg van structurele afwijkingen van de hersenen de childrenmay ook epilepsie, autisme, hyperactiviteit-gerelateerde zaken, leerproblemen, gehoorproblemen, visuele problemen, en een aantal cognitieve / perceptuele problemen
[28,10]. Studies van kinderen met de diagnose FAS op de leeftijd van 7 hebben aangetoond lage academische bekwaamheid, impulsiviteit en hyperactiviteit [1].
De diagnose van FAS is door een proces van eliminatie, omdat er vele genetische syndromen die vergelijkbaar zijn en vergelijkbare klinische presentaties [1].
Daarom, kinderen van moeders die drinken mag niet automatisch worden gediagnosticeerd met
FAS, als ze tonen enkele klinische symptomen.
Mukherjee en Turk [26] waarschuwen dat de figuren aangegeven voor het optreden van FAS in
Europa lijkt te onderschatten vergeleken met de 9,1 per 1000 levendgeborenen voor de wereld. Ze gaan op om toe te voegen dat het Verenigd Koninkrijk slecht voorbereid voor de potentiële stijging van de dit syndroom of verwante stoornissen, verwachte langdurige zorg in de volwassenheid, en de daaruit voortvloeiende kosten van de zorg [26].
Is er enige vorm van neuronen voor de ontwikkeling van de foetus tegen FAS?
Hoewel een aanzienlijk aantal documenten gepubliceerd over het effect van alcohol intake en de ontwikkeling van de foetus, is er een groeiende hoeveelheid werk onderzoeken hoe de foetus tegen blootstelling alcohol te beschermen. Twee van dergelijke studies worden kort besproken hieronder. Activiteit-afhankelijke peptiden
Sari en Gozes [33] beoordeeld de effecten van de activiteit afhankelijke neurotrofe factor
(ADNF-9 of alternatieve naam SAL), en de activiteit-afhankelijke neuroprotectief eiwit
(ADNP of NAP) uitgedrukt en gesynthetiseerd door astroglia, op een muismodel van
FAS / FAE (blootgesteld aan alcohol in utero). Activiteit-afhankelijke neurotrofe factor reeds bekend om de cellulaire neuroprotectieve eigenschappen en een essentiële peptide haar voortbestaan. Activiteit-afhankelijke neuroprotectief eiwit is neuroprotectieve tegen oxidatie wat leidt tot apoptose en wordt uitgedrukt in de neurale buis sluiting [34,33] .Zevond dat NAP-behandelde kweken werden beschermd tegen de gevolgen van alcohol, maar niet SAL; een combinatiebehandeling hadden een verbeterde neuroprotectieve effect, wat impliceert dat beide nodig groeivertraging [35,33] te voorkomen; prenatale alcohol belicht en
-peptide behandelde volwassen muizen werden getest in het Morris doolhof. De resultaten tonen verslechtering in leervermogen voor het voormalige maar nomarked stoornis in het leren van de laatstgenoemde vergelijking met controles. De mechanismen van deze neuroprotectie niet helemaal duidelijk, maar meer studies nodig zijn voor verder onderzoek.

Lithium
Deze studie onderzocht het effect van lithium op alcohol behandelde kweken van onrijpe rat neurons.They merkte een daling van 23% en 50% van de gladde spiercellen in het striatum en frontale cortex, respectievelijk. Lithium wordt gezegd dat GSK3 β remmen, deze stof stimuleert neuronale dood. Dit eens met eerdere studies die hebben aangetoond lithium neuroprotectie tegen apoptose, veroorzaakt door een gebrek aan kalium, β amyloïde, en glutamaat [36,37].
Meer onderzoek nodig, maar dit betekent vervroegd mogelijkheid stoffen die kunnen beschermen tegen alcohol exposure.The bijwerkingen van de stoffen zou ook moeten worden onderzocht, bijvoorbeeld, kunnen de bijwerkingen van lithium verzachten het gebruik tijdens de zwangerschap.

CONCLUSIE
De montage bewijs geeft aan dat alcohol geen totale voordeel voor de zwangerschap en zijn outcomes.This bewijs voornamelijk uit dierlijke modellen suggereert dat alcohol en de metabolieten zijn cytotoxisch op de cellulaire fysiologie van de foetus op elk punt tijdens de zwangerschap; en dit heeft betrekking op een overmatige inname of meerdere binge afleveringen.
Dit wordt bevestigd door het optreden van FAS bij nakomelingen van moeders die overmatig dronken tijdens de zwangerschap. Echter, er is onderzoek voortvloeien rond neuroprotectie als bruikbare route voor de veiligheid van de foetus te verzekeren, wanneer hun moeders alcoholisten of aanhoudende binge drinkers en niet beperkt bewijs abstain.The op studies van de effecten van de lage niveaus van alcoholgebruik en de resultaten niet overtuigend, niet onthouding ondersteunen, hoewel dit de aanbevolen optie.

het cluster van diagnostische zuchten en symptomen van foetaal alcohol syndroom (FAS)

-level1 bevestigde maternale blootstelling aan alcohol

level2-kenmerk van het gezicht afwijkingen (bijvoorbeeld afgeplatte kenmerken van de bovenlip, philitrum, midface)

Level3-aanwijzingen groeivertraging en ten minste één van de volgende: laag geboortegewicht voor fatale leeftijd toenemende gewicht niet bijgedragen tot voeding lengte gewichtsverhouding niet evenredig level 4-bewijs van CNS-afwijkingen in ten minste één van de volgende: verminderde cranial grootte structurele afwijkingen van de hersenen neurologische symptomen (bv niet voldoen aan mijlpalen in de ontwikkeling)